Vergleichende Untersuchungen polymorpher boviner und oviner Loci in Regionen von Kandidatengenen für TSE-Assoziationen

Zwischen Varianten im Prion-Protein-kodierenden Gen (PRNP) und der Pathogenese bei der Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathie (TSE) wurden insbesondere beim Menschen und Schaf deutliche Assoziationen beschrieben (Prusiner 1997), während beim Rind bis Mitte 2004 keine derartigen Beziehungen gefunden wurden. Für Untersuchungen beim Schaf standen mehrere DNA-Varianten in der codierenden Region des PRNP zur Verfügung, so dass die bisherigen Assoziationsanalysen darauf fokussiert wurden. Für das Rind waren demgegenüber zunächst nur wenige polymorphe PRNP-Positionen bekannt, was eine aussagefähige Analyse der Assoziation mit der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE) erschwert hat. Inzwischen gibt es jedoch Kenntnisse über eine große Zahl an DNA-Varianten in der bovinen PRNP-Region sowie eine Kopplungskarte der bovinen Chromosomen mit sehr hoher Markerdichte (Ihara et al. 2004). Genomweite QTL-Analysen (QTL, Quantitative Trait Locus) bei der Maus und beim Rind kartierten Einflüsse auf mehreren Chromosomen, und die PRNP-Region hatte lediglich eine nachgeordnete Bedeutung (Lloyd et al. 2001, 2004; Zhang et al. 2004a). Fragen zur genetischen Prädisposition der TSE-Krankheiten blieben weitgehend ungeklärt. Beispielsweise möchte man wissen, welche Genpositionen bei Scrapie und BSE ursächlich beteiligt sind, d. h. welche Polymorphismen eine kausale Rolle spielen. Hauptziele dieser Arbeit lagen daher in einem Vergleich polymorpher Loci beim Schaf und Rind, welche in ausgewählten Genomregionen lokalisiert sind, hinsichtlich der Assoziationen zu TSE-Krankheiten. Zu diesem Zweck wurden orthologe Marker so ausgewählt, dass sie für Rind wie auch Schaf bei Assoziationsanalysen benutzt werden konnten. Hierfür wurden Positionen sowohl bereits bekannter als auch zusätzlicher DNA-Marker benutzt, welche möglichst gleichmäßig in den jeweils betrachteten Regionen lokalisiert sind. Die in dieser Arbeit verglichenen chromosomalen Regionen hatten in QTL-Studien bei der Maus und beim Rind besonders deutliche Beziehungen zur TSE-Krankheit gezeigt. In den QTL-Regionen wurden außerdem Kandidaten-Gene betrachtet, deren Produkte eine Bedeutung für die Pathogenese haben oder deren Expression bei erkrankten Tieren verändert ist.