The synthetic gestagen levonorgestrel is an endocrine disruptor of the thyroid and reproductive system in Xenopus laevis tadpoles

Levonorgestrel (LNG) ist ein synthetisches Gestagen, das häufig in hormonellen Kontrazeptiva Anwendung findet. Es gilt als sicherer Wirkstoff ohne ernstzunehmende Nebenwirkungen. Aufgrund seines Vorkommens in anthropogen beeinflussten Oberflächengewässern und der daraus resultierenden Exposition von aquatischen Organismen ergibt sich für LNG eine ökotoxikologische Relevanz. In der vorliegenden Arbeit wurden anhand des Amphibienmodells Xenopus laevis die Auswirkungen einer chronischen, über einen definierten Zeitraum der Larvalentwicklung andauernden, LNG-Exposition auf das Reproduktions-, sowie Schilddrüsenhormonsystem untersucht. Zu diesem Zweck wurden in vivo und ex vivo Experimente durchgeführt, in denen LNG Konzentrationen über einen Konzentrationsbereich von umweltrelevanten 10˄-11 M (3 ng/L) bis pharmakologischen 10˄-8 M (3 µ/L) LNG getestet wurden. Infolge der in vivo Langzeitbehandlung wurden zum Teil schwerwiegende Veränderungen der Geschlechtsentwicklung und Reproduktionsphysiologie festgestellt. Dies wurde insbesondere in den männlichen Tieren deutlich, in denen grobmorphologische und histologische Untersuchungen Störungen in der Gonadenentwicklung ergaben. Genexpressionsanalysen mittels real-time PCR ergaben, teilweise geschlechtsspezifische, LNG-bedingte Veränderungen der mRNA Level der Gonadotropin-β-Untereinheiten in der Hypophyse, sowie ausgewählter steroidogener Enzyme in den Gonaden. Eine ex vivo Organkultur mit Hypophysen konnte eine direkte Wirkung von LNG auf die hypophysäre Gonadotropin mRNA Expression belegen. Der wichtigste Befund dieser Arbeit war die Feststellung, dass LNG als endokriner Disruptor auf das amphibische Schilddrüsenhormonsystem wirkt. Dies wurde auf drei Ebenen deutlich: (1) Larvalentwicklung, (2) Genexpression und (3) Schilddrüsenhistologie. Interessanterweise unterscheidet sich das beobachtete Effektmuster deutlich von dem einer klassischen Schilddrüsenunterfunktion (SU), die durch Inhibitoren der Schilddrüsenhormonsynthese erzeugt wird. Anhand einer Organkultur, in der Schilddrusen ex vivo mit LNG behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass LNG seine Effekte zumindest teilweise durch eine direkte Wirkung auf die Schilddrüse vermittelt. Zusammengefasst belegen die vorliegenden Daten, dass LNG in Amphibien als endokriner Disruptor des Schilddrüsen- und Reproduktionssystems wirkt. Hinsichtlich der LNG Wirkungen auf das Schilddrüsensystem beleuchten die vorliegenden Ergebnisse einen völlig neuen Aspekt der Wirkungen von synthetischen Gestagenen, die auch auf eine human-medizinische Relevanz hin überdacht werden sollten.