Antiarrhythmische Wirkung einer transgenen Überexpression des humanen CYP2J2 in Mausmodellen der Herzhypertrophie

AuszugKardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodesursache in den westlichen Industrienationen. 1 Ein wichtiger Bestandteil der ihnen zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen sind Umbauprozesse des Herzmuskels, das sogenannte kardiale Remodelling. Dieses stellt einen Risikofaktor für koronare Herzerkrankung (KHK), Schlaganfall, Arrhythmien, Herzinsuffizienz (HF) und kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität dar.2-4 Das kardiale Remodelling umfasst strukturelle und elektrische Umbauprozesse, die eine komplexe, adaptive Antwort auf mechanische und neurohumorale Stimuli sind. Damit einhergehende subzelluläre Veränderungen assoziiert mit kardialer Hypertrophie können kurzfristig förderlich, jedoch langfristig maladaptiv sein und führen zudem zur funktionellen Dekompensation.5 Wesentlich dabei ist ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen wie ventrikuläre Tachykardien (VT) und Vorhofflimmern (AF). Verantwortlich für das erhöhte Arrhythmierisiko ist vor allem das elektrische Remodelling des Herzens. Die elektrische Impulsweiterleitung wird durch Veränderungen der Erregbarkeit, elektrischen Kopplung und Gewebearchitektur gestört.6 Neben Funktionsstörungen von Ionenkanälen sind zur interzellulären Kommunikation wichtige gap junction formende Connexine für die geregelte Ausbreitung der elektrischen Erregung von hoher Bedeutung. Cytochrom P450 (CYP) abhängige Metabolite der Arachidonsäure (AA) wie Epoxyeicosatriensäuren (EETs) und 20-Hydroxyeicosatetraensäure dienen als second messenger verschiedener Hormone und Wachstumsfaktoren und spielen eine entscheidende Rolle in der Regulation vaskulärer, renaler und kardialer Funktionen.7-10 Bekannte protektive Eigenschaften der EETs umfassen antiinflammatorische,11,12 antithrombotische, vasodilatatorische 8,13 und fibrinolytische Effekte.14 Darüber hinaus ist der Einfluss von EETs auf verschiedene Ionenkanäle wie Natrium (Na+) - und Kalium (K+) - Kanäle sowie den L-Typ-Kalzium-Kanal (LTCC) bekannt,15, 16 wodurch ein wesentlicher Einfluss auf die elektrische Aktion des Herzens gewährleistet wird. Direkte Hinweise auf eine antiarrhythmische Potenz von EETs gaben Studien mit einer transversalen Aortenkonstriktion (TAC) induzierten Herzhypertrophie und pharmakologischer Inhibierung des Abbaus von EETs durch die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) und daraus resultierender Akkumulation von EETs.17 Diese antiarrhythmische Potenz der EETs konnte im sEH Knockout (Ko) Modell und Angiotensin II induzierter Herzhypertrophie bestätigt werden.18 Diese vielversprechenden Daten gaben Anlass in der vorliegenden Arbeit das antiarrhythmische Potential anhand direkter Steigerung der EET Produktion durch kardiomyozytenspezifische Überexpression des humanen CYP Subfamilie 2J Polypeptid 2 (CYP2J2) zu testen. Dazu wurde in männlichen CYP2J2 transgenen Mäusen und korrespondierenden Wildtyp Tieren (WT) kardiale Hypertrophie auf zwei Wegen induziert: Zum einen durch chronische Druckbelastung nach TAC, und zum anderen durch die chronische beta-adrenerge Stimulation durch Isoproterenol. Unerwartet konnte in letzterem ein bisher unbekanntes Mausmodell zur Erforschung von AF etabliert werden. Zudem konnte in beiden Herzhypertrophiemodellen das antiarrhythmische Potential der CYP2J2 abhängigen EETs auf atriale und ventrikuläre Arrhythmien bestätigt werden. In einer anstehenden Firmenausgründung zur Entwicklung von EET ähnlichen Medikamenten zur Behandlung und Prävention von AF wird diese Arbeit wichtige Grundlagen liefern.