Neurotoxizität von Emodepsid in Abhängigkeit der MDR1-Expression in der Blut-Hirn-Schranke

Ziel dieser Arbeit war die Aufdeckung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem MDR1-Genotyp und dem Auftreten von Arzneimittelunverträglichkeiten nach der Anwendung von Profender® beim Hund. Solche Arzneimittelunverträglichkeiten wurden unserem Institut in den letzten Jahren im Rahmen der MDR1-Diagnostik häufig gemeldet. Durch eine retrospektive Auswertung dieser gesammelten Fälle ist es gelungen den vermuteten Zusammenhang zum MDR1-Genotyp der betroffenen Tiere aufzudecken und durch weitere in vitro und in vivo Versuche zu bestätigen. Durch Transportversuche an spezifischen Zelllinien konnte eine Interaktion von dem in Profender® enthaltenen Emodepsid mit dem MDR1-Transporter des Hundes belegt werden. Anschließende Versuche an MDR1-defekten Mäusen zeigten deutlich eine vermehrte Gehirnpenetration von Emodepsid beim Fehlen von MDR1 in der Blut-Hirn-Schranke und eine damit verbundene Neurotoxizität in vivo. Besonders auffällig waren in diesem Zusammenhang Störungen der Muskelkoordination, welche sich beim Hund hauptsächlich als Zittern äußerten. Auch Ataxie trat häufig auf. Koordinationsstörungen konnten auch bei der Maus beobachtet und mit Hilfe des gewählten Models (Rotarod) zuverlässig quantifiziert werden. Der direkte Vergleich mit den MDR1-intakten Wildtyp-Tieren, in denen keinerlei Symptome auftraten, belegte einen Zusammenhang zwischen Emodepsid-induzierter Neurotoxizität und dem Fehlen von MDR1 in der Blut-Hirn-Schranke. Die beobachteten Symptome weisen dabei sowohl bei Hunden als auch bei Mäusen auf eine Übererregung des zentralen Nervensystems bzw. eine gestörte Balance zwischen erregenden und hemmenden Strukturen hin, wobei der Toxizitätsmechanismus zum jetzigen Zeitpunkt nicht genau bekannt ist. Wahrscheinlich ist ein komplexes Vergiftungsgeschehen mit Beteiligung mehrerer Neurotransmittersysteme. Obwohl bisher keiner der uns bekannten Fälle letal verlief und alle Symptome auch ohne Behandlung vollständig wieder abklangen, wurde dennoch oft von einem langandauernden und/oder schwerwiegenden Verlauf berichtet. In der tierärztlichen Praxis empfiehlt sich daher vor der Anwendung von Profender® beim Hund ein Test auf das Vorliegen des MDR1-Defekts, um die Applikation bei MDR1-defekten Hunden mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Bestehen dabei Zweifel an der korrekten Umsetzung durch den Besitzer, sollte ggf. auf ein anderes Präparat zurückgegriffen werden.