Evaluierung von Serotoninrezeptor-Antagonisten und eines Tyrosinkinaseinhibitors im Mausmodell als neue Ansätze zur Prävention einer Transplantatvaskulopathie nach Herztransplantation

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In dieser Promotionsarbeit wird die Effizienz der Inhibition zweier Signalwege hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Entwicklung einer Transplantatvaskulopathie im Mausmodell der Aortentransplantation untersucht. Diese Vaskulopathie stellt ein erhebliches Hindernis für das langfristige Überleben von Herztransplantationsempfängern dar und ist bislang nicht erfolgreich behandelbar. Zunächst wurde das Serotoninsystem durch Blockade der 5-HT2-Rezeptoren gehemmt. Der selektive 5-HT2A-Antagonist Sarpogrelat reduzierte signifikant die Ausbildung einer CAV, während der 5-HT2B-Antagonist SB 204741 keinen relevanten Einfluss zeigte. Die Hemmung der Makrophagenaktivität und die reduzierte Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Sarpogrelat wurden als mechanistische Grundlage identifiziert. Da Sarpogrelat bereits beim Menschen eingesetzt wird, könnten patientenbezogene Studien folgen. Im zweiten Ansatz wurde der Einfluss von Wachstumsfaktorrezeptoren untersucht. Die Hemmung von PDGFRs, VEGFRs und FGFRs durch den Tyrosinkinaseinhibitor Nintedanib führte zu einer signifikant abgeschwächten CAV. Der Hauptmechanismus war die Hemmung der intimalen Proliferation von VSMCs durch reduzierte PDGFR-Expression und den Liganden PDGF-B. Auch Nintedanib wird bereits zur Behandlung beim Menschen verwendet, was klinische Studien erleichtern könnte. Insgesamt zeigen beide Strategien vielversprechende Ergebnisse, deren Übertragbarkeit auf den Menschen