Rationales Design und Synthese von Übergangszustandsanaloga zur Hemmung der α(1,3)-Fucosyltransferase

Die im Zuge dieser Arbeit synthetisierten potentiellen α(1,3)-Fucosyltransferase-Inhibitoren sollen in Zusammenarbeit mit Prof. James C. Paulson am Scripps Research Institute, La Jolla (USA), auf ihre biologische Aktivität getestet werden. Durch Auswertung der Inhibitionsstudien könnten sich neue Erkenntnisse über die räumliche Anordnung der Reaktionspartner beim Fucosyltransfer ergeben. Ebenso werden Informationen über den Einfluss von bestimmten Aminosäureresten in der aktiven Tasche des Enzyms erwartet. Besonders spannend ist die Frage, ob die Imitation einer Pyranose durch einen Phenylring gelingt und doch die Enzymspezifizität erhalten wird. Nach Auswertung der Inhibitionsstudien wird sich zeigen, welche Art der Verknüpfung von Donor- und Akzeptor-Untereinheit in Bezug auf Ladungsverhältnisse im Enzym und Abstand der Untereinheiten voneinander optimal für einen kompetitiven Inhibitor ist. Die so erhaltene Leitstruktur kann dann durch Einbringen von Substituenten an den aromatischen Zucker- Mimetika verfeinert werden. Die Ergebnisse dieser Studie könnten somit wichtige Informationen für das Design noch potenterer Inhibitoren liefern.