Die Rolle von Pannexin-1 in einem akuten murinen myokardialen Modell der Ischämie und Reperfusion

Pannexin-1 (Panx1) ist ein Ionenkanal und gehört neben Pannexin-2 (Panx2) und Pannexin-3 (Panx3) zu einer Gruppe von drei Membranproteinen, die im Jahr 2000 erstmals beschrieben wurden. Aufgrund ihrer Struktur und Funktion ordnete man sie zunächst den Gap Junction-Proteinen zu. Spätere Untersu-chungen haben gezeigt, dass es sich bei den Pannexinen jedoch um Trans-membranproteine handelt, die den Stoffaustausch zwischen dem Zytosol einer Zelle und dem extrazellulären Raum ermöglichen. Panx1 wird ubiquitär exprimiert. Aufgrund seiner elektrophysiologischen Eigenschaften wird ihm eine Funktion im Rahmen vieler zellulärer Prozesse zugeschrieben. So ist der Panx1-Kanal u. a. an der Steuerung der zellulären Ca2+-Homöostase und der Weiterleitung von Ca2+-Wellen über mehrere Zellen hinweg beteiligt, interagiert mit purinergen Rezeptoren und initiiert auf diese Weise inflammatorische und apoptotische Prozesse. Im Herz-Kreislauf-System konnte bisher nachgewiesen werden, dass Panx1 zur Blutdruckregulation beiträgt und durch die Aktivierung myokardialer Fibroblasten die Bildung einer kardialen Fibrose einleitet. Diese Ergebnisse sowie die Auslösung Ca2+-unabhängiger Aktionspotentiale an isolierten Kardiomyozyten deuteten darüber hinaus auf einen Einfluss des Proteins auf kardiale Arrhythmien hin. Gegenstand des vorliegenden Projektes ist die Rolle von Panx1 im Rahmen einer experimentell ausgelösten Ischämie und Reperfusion am In-vivo-Modell der Panx1-defizienten Maus. Zu diesem Zweck wurden bei acht Panx1+/+- und zehn Panx1-/--Mäusen subkutan EKG-Transmitter implantiert und vor und nach Ischämie 24h-Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Aus diesen konnten an-schließend Arrhythmien detektiert und die einzelnen Zeiten- und Streckenab-schnitte des EKGs, die Herzratenvariabilität sowie die Herzfrequenzturbulenz berechnet werden. Des Weiteren wurden vor und nach der Ischämie echokardiographische Untersuchungen durchgeführt, um die kardialen Funktionsparameter zu bestimmen. Die Ischämie und Reperfusion wurde im Sinne eines sog. Closed-Chest-Modells durchgeführt. Eine Katheterisierung über die rechte Arteria carotis communis mit dem Millar-Katheter stellte die systolischen und diastolischen Druckverhältnisse in der Aorta und im linken Ventrikel nach Ischämie dar. Am Ende der Versuchsreihe wurden die Infarktgrößen planimetrisch bestimmt. Die Panx1-/--Mäuse zeigten postischämisch signifikant mehr AV-Blöcke als die Panx1+/+-Mäuse. Die Zeiten- und Streckenanalyse brachte eine hochsignifikant verlängerte QTc-Zeit der Panx1-/--Mäuse hervor. Keine Signifikanzen zeigten sich beim Vergleich der HRV- und der HRT-Messwerte der Panx1+/+- und Panx1-/--Mäuse. Gleiches galt für die echokardiographisch erhobenen Funktionsparameter. Diese verschlechterten sich jedoch, ebenso wie die HRV-Parameter, bei beiden Genotypen signifikant nach der Ischämie und Reperfusion. Die Untersuchung mit dem Millar-Katheter ergab keine Unterschiede zwischen beiden Versuchsgruppen. Ebenso konnten hinsichtlich der Infarktgrößen der Panx1+/+- und Panx1-/--Mäuse keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Histologisch fand sich keine veränderte Herzstruktur bei fehlender Panx1-Expression. Zusammenfassend konnten Hinweise auf eine Reizleitungsstörung und eine signifikante Repolarisationsstörung der Panx1-defizienten Tiere nachgewiesen werden. Im Rahmen eines Infarktgeschehens hat die Deletion von Panx1 keinen Einfluss auf die Klinik, Funktion und die elektrophysiologischen Parameter. Die vorliegende Arbeit trägt damit zum besseren Verständnis der kardialen Funktion von Panx1 bei.