Die Wirkung des Proteins Angiopoietin-like 4 auf physiologische Parameter in Lunge und Herz bei der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie im Mausmodell

Die pulmonale Hypertonie, vornehmlich die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Lungengefäßsystems mit einem progressiven Verlauf. Durch eine dekompensierte Rechtsherzinsuffizienz im Endstadium der Erkrankung kommt es zum Tod des Patienten. Die Prognose ist schlecht, da ein Mangel kurativer Therapiemöglichkeiten vorherrscht. Im Rahmen klinischer und genetischer Studien konnten bestimmte Proteine identifiziert werden, die in einem möglichen Zusammenhang mit der PAH stehen. Eines dieser Proteine war das Angiopoietin-like 4 Protein (Angptl4). Das Angptl4 ist ein zirkulierendes Plasmaprotein, das mit den Angiopoietinen eine strukturelle Verwandtschaft aufweist. Es beeinflusst eine Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse im Organismus. Die genauen Wirkungen von Angptl4 auf Lunge, Herz und Kreislauf sind jedoch weitestgehend unbekannt. Das Versuchsvorhaben dieser Dissertation bestand aus zwei Teilversuchen. Zur Induktion der PAH wurde in beiden Teilversuchen das Hypoxie-Modell bei der Tierart Maus gewählt. Im ersten Teilversuch wurde ein rekombinantes Angptl4 über eine osmotische Minipumpe kontinuierlich verabreicht. Mit Hilfe bildgebender, hämodynamischer und histologischer Diagnostik konnten ein vaskuläres Remodeling in der Lunge, Veränderungen im Lungenparenchym, sowie eine gestörte Herzfunktion sowohl bei den Versuchsgruppen in Hypoxie als auch in Normoxie festgestellt werden. Der zweite Teilversuch beinhaltete den Einsatz eines neutralisierenden Angptl4-Antikörpers. Die Applikation des Antikörpers erfolgte über intraperitoneale Injektionen in regelmäßigen Abständen. Die Antikörper-Behandlung verringerte signifikant das Remodeling im Lungengefäßsystem. Effekte auf das Herz und dessen Funktionalität konnten nicht festgestellt werden. Die negativen Einflüsse des erhöhten Angptl4-Spiegels auf die Lungengefäße und die Herzfunktion bestätigen Angptl4 als Risikofaktor für die PAH. Eine Behandlung mit neutralisierenden Angptl4-Antikörpern bietet eine neue therapeutische Möglichkeit, um der Heilung einer bisher unheilbaren Erkrankung näher zu kommen.